(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111515262.8 (22)申请日 2021.12.13 (66)本国优先权数据 202011465154.X 2020.12.14 CN 202110703786.3 2021.0 6.24 CN (71)申请人 杭州中美华 东制药有限公司 地址 310011 浙江省杭州市拱 墅区莫干山 路866号 (72)发明人 陈宏姗　张智敏　王哲　夏炎　 沈建宇　翟文强　刘东舟　 (51)Int.Cl. C07D 487/04(2006.01) C07K 5/062(2006.01) A61K 31/519(2006.01) A61K 38/05(2006.01)A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) (54)发明名称 一种靶向降解/抑制活性的嵌合化合物及其 制备方法和用途 (57)摘要 本发明提供一系列靶向降解/抑制活性的嵌 合化合物， 其制备方法及制药用途， 所述的化合 物能用于治疗或预防KRAS介导的疾病及相关疾 病。 权利要求书15页 说明书64页 附图1页 CN 114621231 A 2022.06.14 CN 114621231 A 1.一种如式I所示的化 合物或其药 学上可接受的盐： A‑L‑B (I) 其中 B为共价结合至L的E 3连接酶结合基团； L为共价结合至B和A的连接基团； A为共价结合至L的蛋白结合基团。 2.权利要求1所述的化合物， 其特征在于， 其中A为结合以下的基团： KRAS或S OS， 包括其 所有变体、 突变体、 剪接变体、 插入缺失体或融合体； 优选A选自KRAS抑制剂， SOS1抑制剂。 3.权利要求2所述的化 合物， 其特 征在于， 其中A如下式所示： 其中： X1、 X2独立地选自C、 N， 前提是 X1和X2不能同时是N； R1选自氢， C1‑4烷基，‑O‑C1‑4烷基，‑NH2，‑NH(C1‑4烷基)，‑N(C1‑4烷基)2或卤素； R2选自氢、 卤素、 氰基、 C1‑6烷基， C2‑6链烯基， C2‑6炔基， C3‑10环烷基， C6‑10芳基， 3‑10元杂 环基或5‑10元杂芳基， 优选苯基； R3选自氢， C1‑4烷基或卤素； R4选自氢， 卤素， 氰基， C1‑6烷基， C2‑6链烯基， C2‑6炔基， C3‑10环烷基， C6‑10芳基， 3‑10元杂 环基或5‑10元杂芳基， 优选苯基； R5选自氢， C1‑6烷基， C2‑6链烯基， C2‑6炔基， C3‑10环烷基， C6‑10芳基， 3‑10元杂环基或5 ‑10 元杂芳基， 优选 6元氮杂环。 4.权利要求3所述的化 合物， 其特 征在于， 其中A如下式所示： 其中： X1、 X2独立地选自C、 N， 前提是 X1和X2不能同时是N； X0选自C或N； R1选自氢， C1‑4烷基，‑O‑C1‑4烷基，‑NH2，‑NH(C1‑4烷基)，‑N(C1‑4烷基)2或卤素； R2选自氢、 卤素、 氰基、 C1‑6烷基， C2‑6链烯基， C2‑6炔基， C3‑10环烷基， C6‑10芳基， 3‑10元杂 环基或5‑10元杂芳基， 优选苯基； R3选自氢， C1‑4烷基或卤素；权　利　要　求　书 1/15 页 2 CN 114621231 A 2R4选自氢， 卤素， 氰基， C1‑6烷基， C2‑6链烯基， C2‑6炔基， C3‑10环烷基， C6‑10芳基， 3‑10元杂 环基或5‑10元杂芳基， 优选苯基。 5.权利要求 4所述的化 合物， 其特 征在于， 其中A如下式所示： 其中： X0选自C或N； R6选自氢， 卤素， 氰基， C1‑6烷基， C2‑6链烯基， C2‑6炔基， C3‑10环烷基， C6‑10芳基， 3‑10元杂 环基或5‑10元杂芳基； 优选 C1‑6烷基、 C6芳基； 更优选苯基， 甲基。 6.权利要求5所述的化 合物， 其特 征在于， 其中A如下式所示： 其中： X0选自C或N， 优选N。 7.权利要求1所述的化合物， 其特征在于， 其中B为结合E3连接酶的基团， 其中所述E3连 接酶选自VHL、 Cereblon、 XIAP、 E3A、 MDM2、 APC、 UBR5、 SOCS/BC ‑box/eloBC/CUL5/RING、 LNXp80、 CBX4、 CBLL1、 HACE1、 HECTD1、 HECTD2、 HECTD3、 HECW1、 HECW2、 HERC1、 HERC2、 HERC3、 HERC4、 HUWE1、 ITCH、 NEDD4、 NEDD4L、 PPIL2、 PRPF19、 PIAS1、 PIAS2、 PIAS3、 PIAS4、 RANBP2、 RNF4、 RBX1、 SMURF1、 SMURF2、 STUB1、 TOPORS、 TRIP12、 UBE3A、 UBE3B、 UBE3C、 UBE4A、 UBE4B、 UBOX5、 UBR5、 WWP1、 WWP2、 Parkin、 A20/TNFAIP3、 AMFR/gp78、 ARA54、 β ‑TrCP1/BTRC、 BRCA1、 CBL、 CHIP/STUB1、 E6、 E6AP/UBE3A、 F ‑box蛋白15/FBXO15、 FBXW7/Cdc4、 GRAIL/RNF128、 HOIP/ RNF31、 cIAP ‑1/HIAP‑2、 cIAP‑2/HIAP‑1、 cIAP、 ITCH/AIP4、 KAP1、 MARCH8、 MindB omb1/MIB1、 MindBomb2/MIB2、 MuRF1/TRIM63、 NDFIP1、 NEDD4、 NleL、 Parkin、 RNF2、 RNF4、 RNF8、 RNF168、 RNF43、 SART1、 Skp2、 SMURF2、 TRAF ‑1、 TRAF‑2、 TRAF‑3、 TRAF‑4、 TRAF‑5、 TRAF‑6、 TRIM5、 TRIM21、 TRIM 32、 UBR5或ZNRF3； 优选VHL、 Cerebl on、 MDM2或cIAP； 更优选VHL或Cerebl on。 8.权利要求7所述的化合物， 其特征在于， 其中B选自结合VHL的化合物、 结合VHL的羟脯 氨酸化合物、 结合Cereblon的化合物、 四氢 ‑苯并二氮杂酮、 酰胺类化合物， 邻苯二酰亚胺类 化合物， 沙利度胺或其 衍生物， 来那度胺或其 衍生物， 泊马 度胺或其 衍生物。权　利　要　求　书 2/15 页 3 CN 114621231 A 3